Am bekanntesten ist William Fichtner als Charakterdarsteller in großen Produktionen. Er spielte in zahlreichen prominenten Filmen und übernahm Hauptrollen in einer Reihe beliebter Fernsehserien. Unvergessen sind seine Auftritte in „Heat“ (1995), „Contact“ (1997), „Armageddon“ (1998), „The Perfect Storm“ (2000), „Black Hawk Down“ (2001), „Crash“ (2004) und „The Dark Knight“ (2008). 2018 produzierte er den Film „The Neighbor“, in dem er auch selbst mitwirkte, bevor er im selben Jahr mit „Cold Brook“ sein Regiedebüt gab. Eine seiner eindrucksvollsten Rollen war die des Alexander Mahone in der Serie „Prison Break“ (2006–2009).