“The Stepford Wives” (1975) adlı filmde çocuk oyuncu olarak yer alan Mary Stuart Masterson, eğitimini tamamlamak üzere oyunculuk kariyerine bir süre ara verdi. “Gardens of Stone” (1987), “Immediate Family” (1989), “Fried Green Tomatoes” (1991) ve “Benny & Joon” (1993) filmlerindeki inanılmaz performanslarıyla anaakım sinemaya geri döndü. Masterson, “Law & Order: Special Victims Unit” (2004–2007), “NCIS” (2017–2019) ve “For Life” (2020) gibi çeşitli televizyon dizilerinde rol aldı. Sonrasında Kristen Stewart'ın başrolde yer aldığı bağımsız drama “The Cake Eaters” (2007) ile ilk kez yönetmen koltuğuna oturdu. Kariyerinin devamında “Skin” (2018), “Five Nights at Freddy’s” (2023) ve “The Senior” (2025) filmlerinde rol aldı.