Michael Chiklis, oyunculuk kariyerine idollerinden John Belushi'yi canlandırdığı “Wired” (1989) adlı biyografiyle başladı. Doksanlı yıllarda Oliver Stone imzalı “Nixon”un (1995) yanı sıra “Body and Soul” (1998) ve “Taxman” (1998) gibi filmlerde rol aldı. Esas çıkışını ise kendisine bir Primetime Emmy ödülü kazandıran polisiye dizi “The Shield”da (2002–2008) canlandırdığı Dedektif Vic Mackey karakteriyle yaptı. “Fantastic Four” (2005) ve “Fantastic Four: Rise of the Silver Surfer” (2007) filmlerinde Ben Grimm/The Thing'e hayat verdi. Chiklis “No Ordinary Family” (2010–2011), “American Horror Story: Freak Show” (2014–2015) ve HBO'nun spor temalı dizisi “Winning Time” (2022–2023) gibi çok sayıda televizyon dizisinde rol aldı. “Don’t Look Up” (2021) filminde Jennifer Lawrence ve Leonardo DiCaprio'ya eşlik eden Chiklis “The Senior”da (2025) başrolü üstlendi.