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A dura, mas encantadora e idílica, vida de pirata do Capitão Jack Sparrow muda quando o seu inimigo, o Capitão Barbossa, lhe rouba o barco, o Pérola Negra, atacando em seguida a cidade de Port Royal e raptando Elizabeth, a linda filha do governador. Numa tentativa galante de a salvar e reaver o Pérola Negra, Will Turner, o amigo dela de infância junta-se a Jack. O que Will não sabe é que um tesouro amaldiçoado condenou Barbossa e a sua tripulação a viver para sempre como mortos-vivos.

Jack tem uma dívida de sangue para pagar: ele deve a própria alma ao terrível Davy Jones, a menos que consiga enganar a morte e a maldição eterna, ao capturar o lendário "Cofre do Homem Morto". Tremam de medo quando o poderoso "Kraken" rugir das profundezas do oceano para destruir embarcações, esmagar cascos e estalar ossos.

Exatamente quando é mais necessário, o Capitão Jack Sparrow (Johnny Depp), o divertido, astuto e encantador pirata, está preso num mar de areia no Cofre de Davy Jones. Numa aliança cada vez mais instável, Will Turner (Orlando Bloom), Elizabeth Swann (Keira Knightley) e o Capitão Barbossa (Geoffrey Rush) iniciam uma busca desesperada para o encontrar e resgatar. E porquê? O Capitão Jack é o último dos nove Lordes Piratas do Conclave da Irmandade, que deve unir-se para preservar o modo de vida dos piratas amantes da liberdade.

Johnny Depp regressa como Capitão Jack Sparrow numa história sobre a verdade, a traição, a juventude, a morte... e sereias. Quando Jack se cruza com uma mulher do seu passado (Penelope Cruz), ele não tem a certeza se é amor ou se ela é uma vigarista impiedosa que o usa para encontrar a lendária Fonte da Juventude. Levado à força para o navio do pirata mais temido de todos os tempos, Jack não sabe de quem deve ter mais medo, se de Barba Negra (Ian McShane) ou da mulher do passado.

Motivado por uma aventura totalmente nova, e numa fase nada auspiciosa, o Capitão Jack Sparrow encontra os ventos da má sorte a soprar ainda mais forte. Uma tripulação de piratas fantasmas mortíferos liderados por um velho rival, o aterrorizante Capitão Salazar, fugiu do Triângulo do Diabo determinados a matar todos os piratas no mar... incluindo Jack. A sua única esperança de sobrevivência é encontrar o lendário Tridente de Poseidon, um poderoso artefacto que concede a quem o tiver na sua posse o controlo absoluto dos mares.